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14.4 : Stimuler les cellules pour sécréter des cytokines - Biologie

14.4 : Stimuler les cellules pour sécréter des cytokines - Biologie


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Objectifs d'apprentissage

  1. Définissez la cytokine et expliquez ce que l'on entend par « les cytokines sont pléiotropes, redondantes et multifonctionnelles ».
  2. Nommez 3 cytokines qui régulent les réponses immunitaires innées en déclenchant une réponse inflammatoire.
  3. Nommez le groupe de cytokines qui régule l'immunité innée en empêchant la traduction de l'ARNm viral et en dégradant à la fois l'ARN viral et celui de la cellule hôte.
  4. Nommez 4 cytokines qui régulent les réponses immunitaires adaptatives.
  5. Nommez 2 cytokines qui stimulent l'hématopoïèse.

Les cytokines sont des protéines solubles de faible poids moléculaire qui sont produites en réponse à un antigène et fonctionnent comme des messagers chimiques pour réguler les systèmes immunitaires innés et adaptatifs. Ils sont produits par pratiquement toutes les cellules impliquées dans l'immunité innée et adaptative, mais surtout par le T helper (TH) lymphocytes. L'activation des cellules productrices de cytokines les incite à synthétiser et à sécréter leurs cytokines. Les cytokines, à leur tour, sont alors capables de se lier à des récepteurs de cytokines spécifiques sur d'autres cellules du système immunitaire et d'influencer leur activité d'une manière ou d'une autre. Les cytokines sont pléiotropes, redondantes et multifonctionnelles.

  • Pléiotrope signifie qu'une cytokine particulière peut agir sur un certain nombre de types de cellules différents plutôt que sur un seul type de cellule.
  • La redondance fait référence à la capacité d'un certain nombre de cytokines différentes à remplir la même fonction.
  • Multifonctionnel signifie que la même cytokine est capable de réguler un certain nombre de fonctions différentes.

Certaines cytokines sont antagonistes en ce sens qu'une cytokine stimule une fonction de défense particulière tandis qu'une autre cytokine inhibe cette fonction. D'autres cytokines sont synergiques dans lesquelles deux cytokines différentes ont un effet plus important en combinaison que l'une des deux seules. Il existe trois catégories fonctionnelles de cytokines :

  1. Cytokines qui régulent les réponses immunitaires innées,
  2. Cytokines qui régulent les réponses immunitaires adaptatives, et
  3. Cytokines qui stimulent l'hématopoïèse.

Cytokines qui régulent l'immunité innée

une. Les cytokines qui régulent l'immunité innée sont produites principalement par les phagocytes mononucléaires tels que les macrophages et les cellules dendritiques, bien qu'elles puissent également être produites par les lymphocytes T, les cellules NK, les cellules endothéliales et les cellules épithéliales muqueuses. Ils sont produits principalement en réponse à des motifs moléculaires associés à des agents pathogènes (PAMP) tels que le LPS, les monomères peptidoglycanes, les acides teichoïques, les séquences de dinucléotide cytosine-guanine non méthylée ou CpG dans les génomes bactériens et viraux et l'ARN viral double brin. Les cytokines produites en réponse aux PRR à la surface des cellules, telles que les cytokines inflammatoires IL-1, IL-6, IL-8 et TNF-alpha, agissent principalement sur les leucocytes et les cellules endothéliales qui forment les vaisseaux sanguins afin de favoriser et de contrôler réponses inflammatoires précoces (Figure (PageIndex{1})).

Les cytokines produites en réponse aux PRR qui reconnaissent les acides nucléiques viraux, tels que les interférons de type I, bloquent principalement la réplication virale dans les cellules hôtes infectées (Figure (PageIndex{2})).

Les exemples comprennent:

  1. Facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) : le TNF-a est la principale cytokine qui médie l'inflammation aiguë. En quantités excessives, il est également la principale cause de complications systémiques telles que la cascade de chocs. Les fonctions comprennent l'action sur les cellules endothéliales pour stimuler l'inflammation et la voie de coagulation; stimuler les cellules endothéliales pour produire des sélectines et des ligands pour les intégrines leucocytaires (Figure (PageIndex{1})) pendant la diapédèse ; stimuler les cellules endothéliales et les macrophages pour produire des chimiokines qui contribuent à la diapédèse, à la chimiotaxie et au recrutement de leucocytes ; stimuler les macrophages pour sécréter l'interleukine-1 (IL-1) pour la redondance ; activer les neutrophiles et favoriser la destruction extracellulaire par les neutrophiles ; stimuler le foie pour produire des protéines de phase aiguë et agir sur les muscles et la graisse pour stimuler le catabolisme pour la conversion d'énergie. De plus, le TNF est cytotoxique pour certaines cellules tumorales ; interagit avec l'hypothalamus pour provoquer de la fièvre et du sommeil; stimule la synthèse de collagène et de collagénase pour la formation de tissu cicatriciel; et active les macrophages. Le TNF est produit par les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, TH1 cellules, et d'autres cellules.
  2. Interleukine-1 (IL-1) : L'IL-1 fonctionne de manière similaire au TNF en ce sens qu'elle médie les réponses inflammatoires aiguës. Il agit également en synergie avec le TNF pour améliorer l'inflammation. Les fonctions de l'IL-1 comprennent la promotion de l'inflammation; activer la voie de coagulation, stimuler le foie pour produire des protéines de phase aiguë, catabolisme des graisses pour la conversion d'énergie, induire de la fièvre et du sommeil; stimule la synthèse de collagène et de collagénase pour la formation de tissu cicatriciel; stimule la synthèse de facteurs d'adhésion sur les cellules endothéliales et les leucocytes (Figure (PageIndex{1})) pour la diapédèse ; et active les macrophages. L'IL-1 est produite principalement par les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les cellules endothéliales et certaines cellules épithéliales.
  3. Chemokines : Les chimiokines sont un groupe de cytokines qui permettent la migration des leucocytes du sang vers les tissus au site de l'inflammation. Ils augmentent l'affinité des intégrines sur les leucocytes pour les ligands sur la paroi vasculaire (Figure (PageIndex{1})) pendant la diapédèse, régulent la polymérisation et la dépolymérisation de l'actine dans les leucocytes pour le mouvement et la migration, et fonctionnent comme chimioattractants pour les leucocytes. De plus, ils déclenchent la libération de certains WBC de leurs agents de destruction pour une destruction extracellulaire et induisent certains WBC à ingérer les restes de tissus endommagés. Les chimiokines régulent également le mouvement des lymphocytes B, des lymphocytes T et des cellules dendritiques à travers les ganglions lymphatiques et la rate. Lorsqu'elles sont produites en quantités excessives, les chimiokines peuvent endommager les tissus sains, comme on le voit dans des troubles tels que la polyarthrite rhumatoïde, la pneumonie, l'asthme, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et le choc septique. Des exemples de chimiokines comprennent IL-8, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, MCP-2, MCP-3, GRO-a, GRO-b, GRO-g, RANTES et l'éotaxine. Les chimiokines sont produites par de nombreuses cellules, notamment les leucocytes, les cellules endothéliales, les cellules épithéliales et les fibroblastes.
  4. Interleukine-12 (IL-12) : L'IL-12 est un médiateur primaire des réponses immunitaires innées précoces aux microbes intracellulaires. C'est aussi un inducteur de l'immunité à médiation cellulaire. Il fonctionne pour stimuler la synthèse d'interféron gamma par les lymphocytes T et les cellules NK ; augmente l'activité de destruction des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK; et stimule la différenciation des lymphocytes T4 naïfs en T produisant de l'interféron gammaH1 cellules. Il est produit principalement par les macrophages et les cellules dendritiques.
  5. Interférons de type I : Les interférons modulent l'activité de pratiquement tous les composants du système immunitaire. Les interférons de type I comprennent 13 sous-types d'interféron-alpha, d'interféron-bêta, d'interféron oméga, d'interféron-kappa et d'interféron tau. (Il n'y a qu'un seul interféron de type II, l'interféron gamma, qui est impliqué dans la réponse inflammatoire.)

Le stimulus le plus puissant pour les interférons de type I est la liaison de l'ADN ou de l'ARN viral aux récepteurs de type péage TLR-3, TLR-7 et TLR-9 dans les membranes endosomales.

  1. TLR-3 - se lie à l'ARN viral double brin;
  2. TLR-7 - se lie à l'ARN viral simple brin, comme dans le VIH, riche en paires de nucléotides guanine/uracile ;
  3. TLR-9 - se lie aux séquences de dinucléotides cytosine-guanine non méthylées (ADN CpG) présentes dans les génomes bactériens et viraux mais rares ou masquées dans l'ADN et l'ARN humains.

Les récepteurs de reconnaissance de formes de signalisation situés dans le cytoplasme de cellules telles que RIG-1 et MDA-5 signalent également la synthèse et la sécrétion d'interférons de type I.

Les interférons de type I, produits par pratiquement n'importe quelle cellule infectée par un virus, fournissent une réponse immunitaire innée précoce contre les virus. Les interférons induisent des cellules non infectées à produire des enzymes capables de dégrader l'ARNm. Ces enzymes restent inactives jusqu'à ce que la cellule non infectée soit infectée par un virus. À ce stade, les enzymes sont activées et commencent à dégrader l'ARNm viral et cellulaire. Cela bloque non seulement la synthèse des protéines virales, mais finit également par tuer la cellule infectée (Figure (PageIndex{2})). De plus, les interférons de type I amènent également les cellules infectées à produire des enzymes qui interfèrent avec la transcription de l'ARN ou de l'ADN viral. Ils favorisent également les défenses de l'organisme en améliorant les activités des CTL, des macrophages, des cellules dendritiques, des cellules NK et des cellules productrices d'anticorps.

Action antivirale de l'interféron L'interféron induit des cellules non infectées à produire des enzymes capables de dégrader l'ARNm. Cela bloque non seulement la synthèse des protéines virales, mais finit également par tuer la cellule infectée.

Les interférons de type I induisent également l'expression de l'antigène du CMH-I nécessaire à la reconnaissance des antigènes par les lymphocytes T cytotoxiques ; augmenter l'activité des macrophages, des cellules NK, des lymphocytes T cytotoxiques et des lymphocytes B ; et provoquer de la fièvre. L'interféron-alpha est produit par les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules NK, les monocytes/macrophages ; interféron bêta par les cellules infectées par le virus, les fibroblastes, les macrophages, les cellules épithéliales et les cellules endothéliales.

6. Interleukine-6 ​​(IL-6) : l'IL-6 stimule le foie à produire des protéines en phase aiguë ; stimule la prolifération des lymphocytes B; et augmente la production de neutrophiles. L'IL-6 est produite par de nombreuses cellules, notamment les lymphocytes T, les macrophages, les monocytes, les cellules endothéliales et les fibroblastes.

7. Interleukine-10 (IL-10) : L'IL-10 est un inhibiteur des macrophages activés et des cellules dendritiques et, en tant que tel, régule l'immunité innée et l'immunité à médiation cellulaire. L'IL-10 inhibe leur production d'IL-12, de molécules co-stimulatrices et de molécules MHC-II, qui sont toutes nécessaires à l'immunité à médiation cellulaire. L'IL-10 est produite principalement par les macrophages, et TH2 cellules.

8. Interleukine 15 (IL-15) : L'IL-15 stimule la prolifération des cellules NK et la prolifération des lymphocytes T8 à mémoire. L'IL-15 est produite par diverses cellules, y compris les macrophages.

9. Interleukine-18 (IL-18) : L'IL-18 stimule la production d'interféron gamma par les cellules NK et les lymphocytes T et induit ainsi une immunité à médiation cellulaire. Il est produit principalement par les macrophages.

Cytokines qui régulent les réponses immunitaires adaptatives (immunité humorale et immunité à médiation cellulaire)

Les cytokines qui régulent l'immunité adaptative sont produites principalement par les lymphocytes T qui ont reconnu un antigène spécifique de cette cellule. Ces cytokines fonctionnent dans la prolifération et la différenciation des lymphocytes B et des lymphocytes T après reconnaissance de l'antigène et dans l'activation des cellules effectrices.

Les exemples comprennent:

  1. Interleukine-2 (IL-2) : L'IL-2 est un facteur de croissance pour les cellules NK et les lymphocytes T et B stimulés par l'antigène. L'IL-2 augmente également la capacité de destruction des cellules NK ; augmente la synthèse d'autres cytokines; augmente l'apoptose médiée par Fas; et stimule la synthèse d'anticorps par les lymphocytes B. L'IL-2 est produite principalement par les lymphocytes T4 et dans une moindre mesure les lymphocytes T8.
  2. Interleukine-4 (IL-4): IL-4 est un stimulus majeur pour la production de l'isotype d'anticorps IgE et le développement de Th2 cellules de défense contre les helminthes et les arthropodes. Il antagonise également les effets de l'interféron gamma et inhibe ainsi l'immunité à médiation cellulaire. L'IL-4 est produite principalement par TH2 cellules et mastocytes.
  3. Interleukine-5 (IL-5) : L'IL-5 est un facteur de croissance et d'activation des éosinophiles en tant que défense contre les helminthes et les arthropodes. Il stimule également la prolifération et la différenciation des lymphocytes B activés par l'antigène et la production d'IgA. L'IL-5 est produite principalement par TH2 cellules.
  4. Interféron-gamma (IFN-?) : Les interférons modulent l'activité de pratiquement tous les composants du système immunitaire. Les interférons de type I comprennent plus de 20 types d'interféron alpha, d'interféron bêta, d'interféron oméga et d'interféron tau. Il n'existe qu'un seul interféron de type II, l'interféron gamma. L'interféron de type II est produit par les lymphocytes T activés dans le cadre d'une réponse immunitaire et fonctionne principalement pour promouvoir l'activité des composants du système immunitaire à médiation cellulaire tels que les CTL, les macrophages et les cellules NK. IFN-? est la principale cytokine pour l'activation des macrophages. Il induit également la production de molécules MHC-I, de molécules MHC-II et de molécules co-stimulatrices par les APC afin de promouvoir l'immunité à médiation cellulaire et active et augmente l'activité antimicrobienne et tumoricide des monocytes, des macrophages, des neutrophiles et des cellules NK. . IFN-? stimule la différenciation des lymphocytes T4 en TH1 cellules et inhibe la prolifération de TH2 cellules ; stimule la production de sous-classes d'IgG qui activent la voie du complément et favorisent l'opsonisation ; et augmente ou inhibe d'autres activités des cytokines. IFN-? est produit principalement par TH1 cellules, CD8+ cellules et les cellules NK.
  5. Facteur de croissance transformant bêta (TGF-ß) : le TGF-ß a pour fonction d'inhiber la prolifération et la fonction effectrice des lymphocytes T ; inhiber la prolifération des lymphocytes B; et inhibe la fonction des macrophages. Il favorise également la réparation des tissus. Le TGF-ß est produit par les lymphocytes T, les macrophages et d'autres cellules.
  6. Lymphotoxine (LT) : la LT joue un rôle dans le recrutement et l'activation des neutrophiles et dans l'organogenèse lymphoïde. Étant chimiquement similaire au TNF, la LT est également un médiateur des réponses inflammatoires aiguës. La LT est fabriquée par les lymphocytes T.
  7. Interleukine-13 (IL-13) : L'IL-13 augmente la production d'IgE par les lymphocytes B, inhibe les macrophages et augmente la production de mucus. L'IL-13 est faite principalement par TH2 cellules.

Cytokines qui stimulent l'hématopoïèse

Produites par les cellules stromales de la moelle osseuse, ces cytokines stimulent la croissance et la différenciation des leucocytes immatures.

Les exemples comprennent:

  1. Facteurs stimulant les colonies (CSF): Favoriser la production de colonies des différents leucocytes dans la moelle osseuse et renforcer leur activité. Des exemples comprennent le facteur de stimulation de colonie de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), le facteur de stimulation de colonie de granulocytes (G-CSF) et le facteur de stimulation de colonie de macrophages (M-CSF). En plus de leur rôle dans la promotion de la production de colonies de leucocytes, les CSF semblent également promouvoir leur fonction. Par exemple, lorsque le GM-CSF se lie aux récepteurs des neutrophiles, des éosinophiles et des monocytes, il active ces cellules et inhibe leur apoptose. Le GM-CSF augmente l'adhérence de ces cellules aux parois capillaires pendant la diapédèse, améliore leur phagocytose et leur destruction extracellulaire, et augmente à la fois la génération d'anions superoxyde et la cytotoxicité dépendante des anticorps. Les divers CSF sont produits par les lymphocytes T, les macrophages et d'autres cellules.
  2. Facteur de cellules souches: Le facteur de cellules souches rend les cellules souches de la moelle osseuse plus réactives aux différents CSF. Il est fabriqué principalement par les cellules stromales de la moelle osseuse.
  3. Interleukine-3 (IL-3): L'IL-3 soutient la croissance des cellules souches de la moelle osseuse à plusieurs lignées. L'IL-3 est fabriquée principalement par les lymphocytes T.
  4. Interleukine-7 (IL-7): L'IL-7 joue un rôle dans la survie et la prolifération des précurseurs immatures des lymphocytes B et T. L'Il-7 est produit principalement par mes fibroblastes et mes cellules stromales de la moelle osseuse.

Certains virus amènent les cellules hôtes infectées à sécréter des molécules qui se lient et lient les cytokines, les empêchant de se lier aux récepteurs normaux des cytokines sur les cellules hôtes.

  • Les poxvirus amènent les cellules hôtes infectées à sécréter des molécules qui se lient à l'interleukine-1 (IL-1) et à l'interféron-gamma (IFN-gamma).
  • Les cytomégalovirus (CMV) amènent les cellules hôtes infectées à sécréter des molécules qui se lient aux chimiokines.

Sommaire

  1. Les cytokines sont des protéines solubles de faible poids moléculaire qui sont produites en réponse à un antigène et fonctionnent comme des messagers chimiques pour réguler les systèmes immunitaires innés et adaptatifs.
  2. Les cytokines sont pléiotropes, ce qui signifie qu'une cytokine particulière peut agir sur un certain nombre de types de cellules différents plutôt que sur un seul type de cellule.
  3. Les cytokines sont redondantes, ce qui signifie qu'un certain nombre de cytokines différentes remplissent la même fonction.
  4. Les cytokines sont multifonctionnelles, ce qui signifie que la même cytokine est capable de réguler un certain nombre de fonctions différentes.
  5. Il existe trois catégories fonctionnelles de cytokines : les cytokines qui régulent les réponses immunitaires innées ; cytokines qui régulent les réponses immunitaires adaptatives ; et des cytokines qui stimulent l'hématopoïèse.
  6. Les interférons de type I fournissent une réponse immunitaire innée précoce contre les virus. Cela bloque non seulement la synthèse des protéines virales, mais finit également par tuer la cellule infectée.

Que sont les cytokines ?

Les cytokines sont les héros méconnus du système immunitaire, agissant souvent comme les premiers intervenants à une infection pathogène.

Les cytokines sont des molécules qui permettent à vos cellules de communiquer entre elles et sont essentielles au bon fonctionnement du système immunitaire. Trop de cytokines, cependant, peuvent avoir un effet négatif et entraîner ce qu'on appelle une "tempête de cytokines".

Ces petites molécules de signalisation sont produites par de nombreuses cellules immunitaires différentes, telles que les neutrophiles (certaines des premières cellules à voyager vers un site d'infection), les mastocytes (responsables des réactions allergiques), les macrophages, les lymphocytes B et les lymphocytes T, selon une revue de 2014 publiée dans la revue Frontiers in Immunology.

Les cytokines irradient des cellules "un peu comme un signal Wi-Fi", a déclaré Joyce Wu, immunobiologiste à l'Université d'Arizona à Tucson. Ils se lient ensuite à des récepteurs spécifiques sur les cellules immunitaires et non immunitaires, et peuvent signaler à la cellule d'ajuster sa croissance ou son comportement. Presque tous les organes du corps contiennent des cellules avec des récepteurs de cytokines.

Les chimiokines sont des cytokines qui agissent comme une balise dirigeant les cellules immunitaires vers où aller. De cette façon, les chimiokines aident les cellules immunitaires à trouver et à détruire tout envahisseur nuisible qui est entré dans le corps.

Alors que les cytokines proviennent généralement de cellules immunitaires, elles peuvent également provenir de cellules non immunitaires, a déclaré Mandy Ford, immunologiste à l'Université Emory à Atlanta, en Géorgie. Les cellules endothéliales, qui sont les cellules tapissant l'intérieur des vaisseaux sanguins, et les cellules épithéliales, qui sont les cellules recouvrant la surface des organes, de la peau et d'autres tissus, peuvent également envoyer des cytokines dans tout le corps.


Contenu

Le nom « interleukine » a été choisi en 1979, pour remplacer les différents noms utilisés par différents groupes de recherche pour désigner l'interleukine 1 (facteur d'activation des lymphocytes, protéine mitogène, facteur de remplacement des cellules T III, facteur d'activation des cellules B, différenciation des cellules B facteur, et "Heidikine") et l'interleukine 2 (TSF, etc.). Cette décision a été prise lors du Second International Lymphokine Workshop en Suisse (27-31 mai 1979 à Ermatingen). [3] [4] [5]

Le terme interleukine dérive de (Inter-) "comme moyen de communication", et (-leukine) "dérivant du fait que nombre de ces protéines sont produites par les leucocytes et agissent sur les leucocytes". Le nom est en quelque sorte une relique, il a depuis été découvert que les interleukines sont produites par une grande variété de cellules du corps. Le terme a été inventé par le Dr Vern Paetkau, Université de Victoria.

Certaines interleukines sont classées comme des lymphokines, des cytokines produites par les lymphocytes qui médient les réponses immunitaires.

Interleukine 1 Modifier

L'interleukine 1 alpha et l'interleukine 1 bêta (IL1 alpha et IL1 bêta) sont des cytokines qui participent à la régulation des réponses immunitaires, des réactions inflammatoires et de l'hématopoïèse. [7] Deux types de récepteurs de l'IL-1, chacun avec trois domaines extracellulaires de type immunoglobuline (Ig), une similarité de séquence limitée (28 %) et des caractéristiques pharmacologiques différentes ont été clonés à partir de lignées cellulaires de souris et humaines : ils ont été appelés type I et les récepteurs de type II. [8] Les récepteurs existent tous les deux sous des formes transmembranaires (TM) et solubles : on pense que le récepteur soluble de l'IL-1 est dérivé post-traductionnel du clivage de la partie extracellulaire des récepteurs membranaires.

Les deux récepteurs de l'IL-1 (CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2) semblent être bien conservés au cours de l'évolution et correspondent au même emplacement chromosomique. [9] Les récepteurs peuvent tous les deux se lier aux trois formes d'IL-1 (IL-1 alpha, IL-1 bêta et antagoniste des récepteurs IL-1).

Les structures cristallines de l'IL1A et de l'IL1B [10] ont été résolues, montrant qu'elles partagent la même structure de feuillet bêta à 12 brins que les facteurs de croissance liant l'héparine et les inhibiteurs de trypsine de soja de type Kunitz. [11] Les feuillets bêta sont disposés en 4 lobes similaires autour d'un axe central, 8 brins formant un tonneau bêta anti-parallèle. Plusieurs régions, en particulier la boucle entre les brins 4 et 5, ont été impliquées dans la liaison au récepteur.

Le clonage moléculaire de l'enzyme de conversion de l'interleukine 1 bêta est généré par le clivage protéolytique d'une molécule précurseur inactive. Un ADN complémentaire codant pour une protéase qui réalise ce clivage a été cloné. L'expression recombinante permet aux cellules de transformer le précurseur Interleukine 1 bêta en la forme mature de l'enzyme.

L'interleukine 1 joue également un rôle dans le système nerveux central. La recherche indique que les souris avec une délétion génétique du récepteur de l'IL-1 de type I présentent une altération marquée du fonctionnement de la mémoire dépendant de l'hippocampe et une potentialisation à long terme, bien que les souvenirs qui ne dépendent pas de l'intégrité de l'hippocampe semblent être épargnés. [2] [12] Cependant, lorsque les souris avec cette délétion génétique ont des cellules précurseurs neurales de type sauvage injectées dans leur hippocampe et que ces cellules sont autorisées à mûrir en astrocytes contenant les récepteurs de l'interleukine-1, les souris présentent une fonction de mémoire normale dépendante de l'hippocampe. , et restauration partielle de la potentialisation à long terme. [2]

Interleukine 2 Modifier

Les lymphocytes T régulent la croissance et la différenciation des cellules T et de certaines cellules B par la libération de facteurs protéiques sécrétés. [13] Ces facteurs, qui comprennent l'interleukine 2 (IL2), sont sécrétés par les cellules T stimulées par les lectines ou les antigènes et ont divers effets physiologiques. L'IL2 est une lymphokine qui induit la prolifération des cellules T sensibles. De plus, il agit sur certaines cellules B, via une liaison spécifique au récepteur, [14] en tant que facteur de croissance et stimulant de la production d'anticorps. [15] La protéine est sécrétée comme un seul polypeptide glycosylé et le clivage d'une séquence signal est requis pour son activité. [14] La solution RMN suggère que la structure de l'IL2 comprend un faisceau de 4 hélices (appelées A-D), flanquées de 2 hélices plus courtes et de plusieurs boucles mal définies. Les résidus dans l'hélice A et dans la région de la boucle entre les hélices A et B sont importants pour la liaison au récepteur. L'analyse de la structure secondaire a suggéré une similitude avec l'IL4 et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GMCSF). [15]

Interleukine 3 Modifier

L'interleukine 3 (IL3) est une cytokine qui régule l'hématopoïèse en contrôlant la production, la différenciation et la fonction des granulocytes et des macrophages. [16] [17] La ​​protéine, qui existe in vivo en tant que monomère, est produite dans les cellules T activées et les mastocytes, [16] [17] et est activée par le clivage d'une séquence signal N-terminale. [17]

L'IL3 est produite par les lymphocytes T et les lymphomes à cellules T uniquement après stimulation par des antigènes, des mitogènes ou des activateurs chimiques tels que les esters de phorbol. Cependant, l'IL3 est exprimée de manière constitutive dans la lignée cellulaire de leucémie myélomonocytaire WEHI-3B. [17] On pense que le changement génétique de la lignée cellulaire en production constitutive d'IL3 est l'événement clé dans le développement de cette leucémie. [17]

Interleukine 4 Modifier

L'interleukine 4 (IL4) est produite par les cellules CD4 + T spécialisées dans l'aide aux cellules B à proliférer et à subir une recombinaison de commutation de classe et une hypermutation somatique. Les cellules Th2, grâce à la production d'IL-4, ont une fonction importante dans les réponses des cellules B qui impliquent une recombinaison de commutation de classe vers les isotypes IgG1 et IgE.

Interleukine 5 Modifier

L'interleukine 5 (IL5), également connue sous le nom de facteur de différenciation des éosinophiles (EDF), est une cytokine spécifique à la lignée pour l'éosinophilpoïèse. [18] [19] Il régule la croissance et l'activation des éosinophiles, [18] et joue ainsi un rôle important dans les maladies associées à des niveaux accrus d'éosinophiles, y compris l'asthme. [19] IL5 a un pli global similaire à d'autres cytokines (par exemple, IL2, IL4 et GCSF), [19] mais bien qu'elles existent sous forme de structures monomères, IL5 est un homodimère. Le pli contient un faisceau anti-parallèle à 4 hélices alpha avec une torsion à gauche, relié par une feuille bêta anti-parallèle à 2 brins. [19] [20] Les monomères sont maintenus ensemble par 2 liaisons disulfure interchaînes. [20]

Interleukine 6 Modifier

L'interleukine 6 (IL6), également appelée facteur de stimulation des cellules B-2 (BSF-2) et interféron bêta-2, est une cytokine impliquée dans une grande variété de fonctions biologiques. [21] Il joue un rôle essentiel dans la différenciation finale des cellules B en cellules sécrétant des immunoglobulines, ainsi que dans l'induction de la croissance du myélome/plasmacytome, de la différenciation des cellules nerveuses et, dans les hépatocytes, des réactifs en phase aiguë. [21] [22]

Un certain nombre d'autres cytokines peuvent être regroupées avec IL6 sur la base d'une similarité de séquence. [21] [22] [23] Ceux-ci incluent le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) et le facteur de croissance myélomonocytaire (MGF). Le GCSF agit dans l'hématopoïèse en affectant la production, la différenciation et la fonction de 2 groupes de globules blancs apparentés dans le sang. [23] Le MGF agit également dans l'hématopoïèse, en stimulant la prolifération et la formation de colonies de cellules aviaires normales et transformées de la lignée myéloïde.

Les cytokines de la famille IL6/GCSF/MGF sont des glycoprotéines d'environ 170 à 180 résidus d'acides aminés qui contiennent quatre résidus cysteine ​​conservés impliqués dans deux liaisons disulfure. [23] Ils ont un pli globulaire compact (semblable aux autres interleukines), stabilisé par les deux liaisons disulfure. Une moitié de la structure est dominée par un faisceau de 4 hélices alpha avec une torsion à gauche [24] les hélices sont anti-parallèles, avec deux connexions en surplomb, qui tombent dans une feuille bêta anti-parallèle à double brin. La quatrième hélice alpha est importante pour l'activité biologique de la molécule. [22]

Interleukine 7 Modifier

L'interleukine 7 (IL-7) [25] est une cytokine qui sert de facteur de croissance pour les cellules lymphoïdes précoces des lignées cellulaires B et T.

Interleukine 8 Modifier

L'interleukine 8 est une chimiokine produite par les macrophages et d'autres types cellulaires tels que les cellules épithéliales, les cellules musculaires lisses des voies respiratoires [26] et les cellules endothéliales. Les cellules endothéliales stockent l'IL-8 dans leurs vésicules de stockage, les corps de Weibel-Palade. [27] [28] Chez l'homme, la protéine interleukine-8 est codée par le CXCL8 gène. [29] L'IL-8 est initialement produite en tant que peptide précurseur de 99 acides aminés qui subit ensuite un clivage pour créer plusieurs isoformes actives de l'IL-8. [30] En culture, un peptide de 72 acides aminés est la forme principale sécrétée par les macrophages. [30]

Il existe de nombreux récepteurs à la surface de la membrane capables de lier l'IL-8. Les types les plus fréquemment étudiés sont les récepteurs de serpentine couplés aux protéines G CXCR1 et CXCR2. L'expression et l'affinité pour l'IL-8 diffèrent entre les deux récepteurs (CXCR1 > CXCR2). Grâce à une chaîne de réactions biochimiques, l'IL-8 est sécrétée et est un médiateur important de la réaction immunitaire dans la réponse innée du système immunitaire.

Interleukine 9 Modifier

L'interleukine 9 (IL-9) [31] est une cytokine qui soutient la croissance indépendante de l'IL-2 et de l'IL-4 des cellules T auxiliaires. Les premières études avaient indiqué que les interleukines 9 et 7 semblent être liées à l'évolution [32] et des entrées Pfam, InterPro et PROSITE existent pour la famille interleukine 7/interleukine 9. Cependant, une étude récente [33] a montré que l'IL-9 est, en fait, beaucoup plus proche à la fois de l'IL-2 et de l'IL-15 que de l'IL-7. De plus, l'étude a montré des différences structurelles irréconciliables entre l'IL-7 et toutes les cytokines restantes signalant via le récepteur c (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21).

Interleukine 10 Modifier

L'interleukine 10 (IL-10) est une protéine qui inhibe la synthèse d'un certain nombre de cytokines, notamment l'IFN-gamma, l'IL-2, l'IL-3, le TNF et le GM-CSF produits par les macrophages activés et par les cellules T auxiliaires. Dans sa structure, l'IL-10 est une protéine d'environ 160 acides aminés qui contient quatre cystéines conservées impliquées dans les liaisons disulfure. [34] L'IL-10 est très similaire au Herpèsvirus humain 4 (virus d'Epstein-Barr) Protéine BCRF1, qui inhibe la synthèse de l'interféron gamma et Herpèsvirus équidé 2 (herpèsvirus équin 2) protéine E7. Elle est également similaire, mais dans une moindre mesure, à la protéine humaine mda-7. [35] une protéine qui a des propriétés antiprolifératives dans les cellules de mélanome humain. Mda-7 ne contient que deux des quatre cystéines de l'IL-10.

Interleukine 11 Modifier

L'interleukine 11 (IL-11) est une protéine sécrétée qui stimule la mégacaryocytopoïèse, initialement supposée entraîner une augmentation de la production de plaquettes (il a depuis été démontré qu'elle est redondante à la formation normale des plaquettes), ainsi que l'activation des ostéoclastes, inhibant la prolifération des cellules épithéliales et l'apoptose, et l'inhibition de la production de médiateurs macrophages. Ces fonctions peuvent être particulièrement importantes dans la médiation des effets protecteurs hématopoïétiques, osseux et muqueux de l'interleukine 11. [36]

Interleukine 12 Modifier

L'interleukine 12 (IL-12) est un hétérodimère à liaison disulfure constitué d'une sous-unité alpha de 35 kDa et d'une sous-unité bêta de 40 kDa. Il est impliqué dans la stimulation et le maintien des réponses immunitaires cellulaires Th1, y compris la défense normale de l'hôte contre divers pathogènes intracellulaires, tels que Leishmania, Toxoplasma, Virus de la rougeole, et Virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH). L'IL-12 a également un rôle important dans l'amélioration de la fonction cytotoxique des cellules NK [37] [38] et un rôle dans les réponses pathologiques Th1, telles que les maladies inflammatoires de l'intestin et la sclérose en plaques. La suppression de l'activité de l'IL-12 dans de telles maladies peut avoir un avantage thérapeutique. D'un autre côté, l'administration d'IL-12 recombinante peut avoir un avantage thérapeutique dans des conditions associées à des réponses Th2 pathologiques. [39] [40]

Interleukine 13 Modifier

L'interleukine 13 (IL-13) est une cytokine pléiotrope qui peut jouer un rôle important dans la régulation des réponses inflammatoires et immunitaires. [41] Il inhibe la production de cytokines inflammatoires et agit en synergie avec l'IL-2 dans la régulation de la synthèse d'interféron gamma. Les séquences d'IL-4 et d'IL-13 sont éloignées. [42]

Interleukine 15 Modifier

L'interleukine 15 (IL-15) est une cytokine qui possède diverses fonctions biologiques, notamment la stimulation et le maintien des réponses immunitaires cellulaires. [43] L'IL-15 stimule la prolifération des lymphocytes T, ce qui nécessite une interaction de l'IL-15 avec l'IL-15R alpha et les composants de l'IL-2R, dont l'IL-2R bêta et l'IL-2R gamma (chaîne gamma commune, c), mais pas l'IL-2R alpha.

Interleukine 17 Modifier

L'interleukine 17 (IL-17) est une puissante cytokine pro-inflammatoire produite par les cellules T mémoire activées. [44] On pense que la famille IL-17 représente un système de signalisation distinct qui semble avoir été hautement conservé à travers l'évolution des vertébrés. [44]


Types de cellules dendritiques

Chez l'homme, les types de cellules dendritiques existent en trois groupes principaux. Ce sont des cellules dendritiques conventionnelles, des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des cellules dendritiques épidermiques (dermiques).

Cellules dendritiques plasmacytoïdes

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes proviennent des organes lymphoïdes (ganglions lymphatiques, thymus, rate et amygdales) et de la moelle osseuse. Les vaisseaux lymphatiques et les ganglions (verts) suivent les mêmes routes que nos vaisseaux sanguins (bleus et rouges).

Les cellules dendritiques plasmacytoïdes produisent des cytokines comme l'interféron de type I et le facteur de nécrose tumorale. Les cytokines stimulent la production de cellules tueuses naturelles, de lymphocytes B et de cellules dendritiques myéloïdes. Ils ont également des propriétés antivirales particulièrement fortes.

Cellules dendritiques conventionnelles

Conventional dendritic cells, also called classical or myeloid dendritic cells, are produced in the bone marrow and differentiate into three different types of cells once they reach the bloodstream. These types make their way to the lungs, intestines, liver, and kidneys.

Epidermal Dendritic Cells

Epidermal or dermal dendritic cells are found in different forms on and within the skin. All epidermal dendritic cells activate T-cells on or in the epidermis and dermis. One example is the Langerhans cell (LC). Langerhans cells migrate to the lymph nodes from the skin, bringing an antigen with them to present to a naïve T cell.

They do this by stimulating T cells to differentiate into T helper cells. This differentiation occurs in various glands close to the site of the antigen. T helper cells do as their name suggests – they help B cells to produce antibodies.

Other types of epidermal dendritic cells are produced in the bone marrow and differentiate in the blood and skin. Much of our knowledge of these cells is based upon rodent models – usually mice. We do not know exactly how these cells work in the human body.


The Basic Mechanism of Hair Growth Stimulation by Adipose-derived Stem Cells and Their Secretory Factors

Fond: Adipose-derived stem cells (ADSCs) are mesenchymal stem cells (MSCs) within the stromal vascular fraction of subcutaneous adipose tissue. ADSCs secrete growth factors and other proteins, and have been used to regenerate skin with satisfactory results.

Objectif: This review focuses on the effect of ADSCs and their secretory factors on the stimulation of hair growth in vitro, ex vivo and in vivo.

Résultats: The conditioned media of ADSCs (ADSC-CM) increases the proliferation rate of human follicular cells. ADSCs-derived proteins improve hair growth and protect human dermal papilla cells against cytotoxic injury caused by androgen and reactive oxygen species. Moreover, ADSC-CM induces the anagen phase and promotes hair growth in mice, and enhances the elongation of hair shafts in ex vivo human hair organ cultures.

Conclusion: ADSC-CM promotes hair growth in vitro, ex vivo, and in vivo. Given that ADSCs are one of the most accessible sources of MSCs, ADSC-derived proteins may be feasible clinical therapeutic agents for the treatment of hair loss.

Mots clés: Adipose-derived stem cell alopecia conditioned media female pattern hair loss hair loss hair regeneration male pattern hair loss mesenchymal stem cell.


Discussion

Cancer is one of the major causes of morbidity and mortality throughout the world. Unlike the various therapeutic strategies such as radiotherapy, chemotherapy, and surgery, these approaches are often limited by the recurrence of metastasis, drug resistance, off-target effects or complications caused by these methods [27]. With this explanation, stem cell-based therapy as an alternative treatment has attracted researchers and clinicians [28]. Stem cells as unique population, are defined by their ability to: self-renew, differentiate into various cell types and form single cell-derived clonal cell populations [29]. Stem cells can be generally categorized as adult or somatic stem cells and embryonic stem cells (ESCs). Adult stem cells, which are generally multipotent cells and can differentiate into any cell type with a specific lineage, including endothelial progenitor cells (EPCs), hematopoietic stem cells (HSCs), neural stem cells (NSCs), MSCs, and others [30]. Among the various types of stem cells, MSCs are more considered in stem cell-based therapy. MSCs are a population of pluripotent cells that can proliferate and differentiate into mesenchymal lineage populations (bone, fat, cartilage etc.). MSCs-derived different tissues are used as novel therapies in regenerative medicine, grafting, scar remodeling and functional restoration of tissues [31]. Disease considered to be candidates for cell-replacement therapy including neurodegenerative disease, spinal cord injury, stroke, immunotherapy, inflammatory bowel disease, liver disease, diabetes, bone disease, chronic wounds, sepsis and respiratory diseases [32, 33]. In the last decade, MSCs as well as some classes of progenitor cells have been widely studied as one of the most suitable candidate seed cells for repairing and regenerating cardiomyocytes as well as restoring heart function [34]. Therapies engaging stem cells are showing increasing promise in the cancer treatment and anticancer drug screening applications. Stem cells can function as novel delivery platforms by homing to and targeting both primary and metastatic tumor foci [35]. Stem cells engineered to stably express various bioactive factors decrease tumor volumes in preclinical animal models [36]. There is abundant evidence that different types of MSCs could abolish tumor growth in vitro et in vivo. For example, Secchiero et al. (2010) indicated that BMSCs could inhibit tumor growth in immunodeficient mice bearing disseminated non-Hodgkin’s lymphoma xenografts [28]. Furthermore, in another study, it was shown that umbilical cord matrix stem cells completely attenuated rat mammary adenocarcinoma with no evidence of metastasis or recurrence [37]. Anti-tumour and anti-proliferative effects of adipose tissue derived-MSCs (ADSCs) were also reported. Cousin et al. (2009) reported that intra-tumoral injection of ADSCs in a model of pancreatic adenocarcinoma inhibited tumor growth [38]. Also, it was found that ADSCs inhibited the growth of human U251 glioma cells in vitro [39]. In the following, Yang et al. (2014) also found that the growth of lung cancer cell line A549, rectal cancer cell line HT29, and breast cancer cell line MCF-7 was inhibited by ADSCs [39]. Despite the inhibitory effects of MSCs on tumour cells, contradictory information has also been reported. It was demonstrated that MSCs derived from any kind of connective tissue and bone marrow provide a microenvironment for growth, survival, and differentiation of both normal and leukemic hematopoietic cells [40, 41]. Furthermore, it was reported that BMSCs population seems to be important in leukemogenesis and also contribute to chemoresistance through its release of specific soluble mediators [42, 43]. In another study, Sun et al. (2008) reported that BMSCs played an important role in proliferation and tumor angiogenesis of melanoma cells [44].

Because bone marrow microenvironment is necessary for repopulation of normal hematopoietic stem cells, studies related to BMSCs are on the rise. BMSCs do not express co-stimulatory molecules, such as CD40, CD40L, B7 and so on, or express only a low level of MHC-II antigens which are related to stimulation of immune system or immune recognition [45]. Therefore, BMSCs as well as adipose tissue derived-MSCs have attracted the interest of many researchers in the fields of tissue engineering, cell transplantation and cancer therapy [46]. Also, whether isolated cells are true MSCs is very necessary for the reliability of the experimental results. Studies have shown that the purity of MSCs obtained by density gradient separation with Ficoll-Hypaque in comparison with the cell attachment method can reach 95% at the first generation and exceed 98% at the second generation [47]. The high homogeneity of BMSCs in our study was consistent with previous reports. It is now well investigated that the main stem cell properties, including multi-lineage differentiation capacity, self-renewal and tissue engraftment, are principally influenced by the growth factors and cytokines of their own. A set of growth factors and cytokines may form a cytokine network which confers stability and flexibility to the cells, and rapid amplification of response against a special stimulus. It is well known that a variety of growth factors secreted from a neighboring MSC population largely contribute to cytokine network, but their molecular constituents and respective roles are yet to be well defined [48]. There are several growth factors and cytokines produced by MSCs which plays a key role in modulating cancer cells. In one study by Li et al. (2012), it was shown that MSCs can produce prostaglandin E2 (PGE2) after stimulation of IL-1a and IL-1b secreted by colon cancer cells. This stimulation leads to a secretion of IL-6 by MSCs which increase stemness properties of colon cancer cells [49]. In another study, it was reported that conditioned media derived-MSCs culture includes IL-6 able to induce expression of Oct4 and Sox2 as pluripotent markers in colorectal cancer stem cells (CSCs) [50]. In fact, two mentioned studies demonstrated that cytokines secreted from MSCs cause to strong expansion of CSCs and promotes also proliferation and invasion of cancer cell lines. These findings contradict with hypothesis of our study. Other cytokines secreted by MSCs can be IL4, IL8, IL10, IL17b, CXCL1, CXCL5, 6 and 7 and EGF. The pattern of secreted cytokines and chemokines by MSCs is strictly dependent on tumor cell types and niches [51].

Therefore, in this study, we aimed to determine the cytokine secretion profile of BMSCs co-cultured with K562 cell line using a cytokine antibody array that could analyze simultaneously protein expressions of up to 34 cytokines. The overall spectrum of this array contains MSC-secreted cytokines, such as GM-CSF, IL-6, IL-8, MCP-1 and PDGF. However, it is better to use the kind of array that is broad enough to contain most of the MSC-secreted cytokines like the one reported by Park et al. (2009) [48]. However, when the array membranes were incubated with secretion media of the BMSCs in three groups (control group, BMSCs alone, and experimental group, BMSCs co-cultured with K562 cell line), the expressed hybridization signals were only observed for two cytokines TIMP-1 and CINC-1 and the majority of other cytokines were hybridized at zero or minimal level. Similar phenomenon was observed in the study of Park et al., (2009), where only IL-6, IL-8, MCP-1, TIMP-2, VEGF and OPG through 120 cytokines were identified in BMSCs [48]. These results indicated that the rest of the cytokines shown in Fig 4 are not expressed in BMSCs this finding is new and valuable. In addition to the cytokine array, cell cycle distribution assay and Annexin V/PI staining were used. As reported in previous studies, fluorescent probe Annexin V/PI is commonly used for the quantification of apoptosis because it binds to phosphatidylserine exposed on the surface of apoptotic cells. On the other hand, the identification and management of the mechanism of cell damage/death induced by cytokines and growth factors secreted by MSCs is particularly important in the assessment of the biological reaction to cell therapy. In line with Annexin V/PI results, it was well-determined that the rate of late apoptotic cells was profoundly increased in which 4.38 late-apoptotic cells in the control group eventually reached 59.6% after co-cultured with BMSCs. In addition, the level of necrotic cell clearly shifted from 5.55 to 6.73% 7-day post co-cultured.

Different studies have been done on the effect of various MSCs-derived tissues on cancer cell cycle distribution. Comparison of cell cycle progression of K562 cultured in experimental and control groups showed that there was an accumulation predominantly in G0/G1 phase (Fig 5), slowing entering into S phase. In other words, BMSCs are attributed to a robust increase in the number of cells at G0/G1 phase that implied cell arrest at G0/G1 phase. This result agrees with earlier reports by different authors [16, 17]. Also, in line with another investigation, it can also be concluded that BAX, as well as caspase-3 cascade, has a critical role in the arresting of cell cycle distribution. Along with all the results obtained, we hypothesized that the change in the cell cycle distribution, as well as, induction of apoptosis by BMSCs was governed by cytokines. Liu and Hwang (2005) and Park et al. (2009) had also used the cytokine antibody array to analyze cytokine secretion by umbilical cord blood derived-MSC, they found that IL-6, IL-8 and TIMP-1 were the most abundant proteins expressed partly, which is consistent with our data showing that the TIMP-1 and CINC-1 were expressed in culture media of BMSCs [48]. The two prominent cytokines detected in co-culture most probably are derived from BMSCs as BMSCs culture alone indicates a high secretion of these cytokines (2.02-fold and 5.11-fold increase for TIMP-1 and CINC-1, respectively). In this study, we did not detect cytokines such as IL-6, IL-8, VEGF, TIMP-2, MCP-1 and OPG, as reported by another study [48]. But interestingly, we are the first to report that the expression of CINC-1 cytokine was undetectable in cultured media of BMSCs, but detected in co-culture media of K562 cell and BMSCs.


2. Cytokines and pain

Pro-inflammatory cytokines

Proinflammatory cytokines are produced predominantly by activated macrophages and are involved in the up-regulation of inflammatory reactions. There is abundant evidence that certain pro-inflammatory cytokines such as IL-1β, IL-6, and TNF-α are involved in the process of pathological pain.

IL-1β is released primarily by monocytes and macrophages as well as by nonimmune cells, such as fibroblasts and endothelial cells, during cell injury, infection, invasion, and inflammation. Very recently, it was found that IL-1β is expressed in nociceptive DRG neurons [7]. IL-1β expression is enhanced following crush injury to peripheral nerve and after trauma in microglia and astrocytes in the central nervous system (CNS) [8]. IL-1β can produce hyperalgesia following either intraperitoneal, intracerebroventricular or intraplantar injection [9, 10]. Moreover, IL-1β was found to increase the production of substance P and prostaglandin E2 (PGE2) in a number of neuronal and glial cells [11, 12]. IL-1ra, a specific IL-1 receptor antagonist, competitively binds to the same receptor as IL-1β but does not transduce a cellular signal, thereby blocking IL-1β-mediated cellular changes. Administrations of IL-1ra and other anti-inflammatory cytokines have been demonstrated to prevent or attenuate cytokine-mediated inflammatory hyperalgesia [13] and nerve-injury induced mechanical allodynia [14].

IL-6 has been shown to play a central role in the neuronal reaction to nerve injury. Suppression of IL-6R by in vivo application of anti-IL-6R antibodies led to reduced regenerative effects [15]. IL-6 is also involved in microglial and astrocytic activation as well as in regulation of neuronal neuropeptides expression [16]. There is evidence that IL-6 contributes to the development of neuropathic pain behavior following a peripheral nerve injury [17, 18]. For example, sciatic cryoneurolysis, a sympathetically-independent model of neuropathic pain involving repeatedly freezing and thawing a section of the sciatic nerve, results in increased IL-6 immunoreactivity in the spinal cord [3]. In addition, intrathecal infusion of IL-6 induces tactile allodynia and thermal hyperalgesia in intact and nerve-injured rats, respectively.

TNF-α, also known as cachectin, is another inflammatory cytokine that plays a well-established, key role in some pain models. TNF acts on several different signaling pathways through two cell surface receptors, TNFR1 and TNFR2 to regulate apoptotic pathways, NF-kB activation of inflammation, and activate stress-activated protein kinases (SAPKs). TNF-α receptors are present in both neurons and glia [19]. TNF-α has been shown to play important roles in both inflammatory and neuropathic hyperalgesia. Intraplantar injection of complete Freund's adjuvant in adult rats resulted in significant elevation in the levels of TNF-α, IL-1β, and nerve growth factor (NGF) in the inflamed paw. A single injection of anti-TNF-α antiserum before the CFA significantly delayed the onset of the resultant inflammatory hyperalgesia and reduced IL-1β but not NGF levels [20]. Intraplantar injection of TNF-α also produces mechanical [21] and thermal hyperalgesia [10]. It has been found that TNF-α injected into nerves induces Wallerian degeneration [20, 22] and generates the transient display of behaviors and endoneurial pathologies found in experimentally painful nerve injury [23]. TNF binding protein (TNF-BP), an inhibitor of TNF, is a soluble form of a transmembrane TNF-receptor. When TNF-BP is administered systemically, the hyperalgesia normally observed after lipopolysaccharide (LPS) administration is completely eliminated [9]. Intrathecal administration of a combination of TNF-BP and IL-1 antagonist attenuated mechanical allodynia in rats with L5 spinal nerve transection [24].

Chemokines

A variety of cytokines are known to induce chemotaxis. One particular subgroup of structurally related cytokines is known as chemokines. The term chemotactic cytokines (CHEMOtactic CytoKINES) usually refers to this. These factors represent a family of low molecular weight secreted proteins that primarily function in the activation and migration of leukocytes although some of them also possess a variety of other functions. Chemokines have conserved cysteine residues that allow them to be assigned to four groups: C-C chemokines (RANTES, monocyte chemoattractant protein or MCP-1, monocyte inflammatory protein or MIP-1α, and MIP-1β), C-X-C chemokines (IL-8 also called growth related oncogene or GRO/KC), C chemokines (lymphotactin), and CXXXC chemokines (fractalkine).

Various chemokines including MIP-1α, MCP-1 and GRO/KC are up-regulated not only in models of neuroinflammatory [2, 25] and demylinating diseases, but also in various forms of CNS trauma [26] and in injured peripheral nerve [27]. Receptors for MCP-1, MIP-1α and GRO/KC are expressed on DRG neurons [28]. Interestingly, mice lacking the CCR2 receptor completely fail to develop mechanical allodynia in the partial sciatic injury model although pain sensitivity in uninjured animals is normal. In the same study, normal mice showed a sustained upregulation of the receptors in both DRG and peripheral nerve after the injury [29]. This suggests that the chemokines, including MCP-1 in particular, play very key roles in neuropathic pain as well as in neuroinflammatory conditions.

Anti-inflammatory cytokines

The anti-inflammatory cytokines are a series of immunoregulatory molecules that control the pro-inflammatory cytokine response. Cytokines act in concert with specific cytokine inhibitors and soluble cytokine receptors to regulate the human immune response. Their physiologic role in inflammation and pathologic role in systemic inflammatory states are increasingly recognized. Major anti-inflammatory cytokines include interleukin (IL)-1 receptor antagonist, IL-4, IL-10, IL-11, and IL-13. Leukemia inhibitory factor, interferon-alpha, IL-6, and transforming growth factor (TGF)-β are categorized as either anti-inflammatory or pro-inflammatory cytokines, under various circumstances. Specific cytokine receptors for IL-1, TNF-α, and IL-18 also function as inhibitors for pro-inflammatory cytokines.

Among all the anti-inflammatory cytokines, IL-10 is a cytokine with potent anti-inflammatory properties, repressing the expression of inflammatory cytokines such as TNF-α, IL-6 and IL-1 by activated macrophages. In addition, IL-10 can up-regulate endogenous anti-cytokines and down-regulate pro-inflammatory cytokine receptors. Thus, it can counter-regulate production and function of pro-inflammatory cytokines at multiple levels. Acute administration of IL-10 protein has been well-documented to suppress the development of spinally-mediated pain facilitation in diverse animal models such as peripheral neuritis, spinal cord excitotoxic injury, and peripheral nerve injury [30]. Blocking spinal IL-10, on the other hand, has been found to prevent and even reverse established neuropathic pain behaviors [31]. Recent clinical studies also indicate that low blood levels of IL-10 and another anti-inflammatory cytokine, IL-4, could be key to chronic pain since low concentrations of these two cytokines were found in patients with chronic widespread pain [32].

The family of TGF-β comprises 5 different isoforms (TGF-㬡 to -㬥). TGF-㬡 is found in meninges, choroid plexus, and peripheral ganglia and nerves [33]. It is known that TGF-β suppresses cytokine production by inhibiting macrophage and Th1 cell activity counteracts IL-1, IL-2, IL-6, and TNF and induces IL-1ra 6 [34]. Its mRNA is induced following axotomy and may be involved in a negative-feedback loop to limit the extent of glial activation [35]. TGF-㬡 also antagonizes nitric oxide production in macrophages [36]. Nitric oxide has been strongly implicated in the final common pathway of neuropathic pain [37]. It is expected that by its anti-cytokine action, TGF-㬡 or agents that induce its activity may be effective therapy for neuropathic pain.


What are Cytokines

Cytokines are a large group of proteins, peptides or glycoproteins that are secreted by specific cells of immune system. Cytokines are a category of signaling molecules that mediate and regulate immunity, inflammation and hematopoiesis. Cytokines are produced throughout the body by cells of diverse embryological origin. Cytokine is a general name other names are defined based on their presumed function, cell of secretion, or target of action. For example, cytokines made by lymphocytes can also be referred to as lymphokines. Many of the lymphokines are also known as interleukins (ILs), since they are not only secreted by leukocytes but also able to affect the cellular responses of leukocytes. Those cytokines secreted by monocytes or macrophages are termed monokines. And chemokines are cytokines with chemotactic activities.

Cytokines and their receptors exhibit very high affinity for each other. Because of this high affinity, picomolar concentrations of cytokines can mediate a biological effect.

A particular cytokine may exhibit:
Autocrine action by binding to receptor on the membrane of the same cell that secreted it.
Paracrine action binding to receptors on a target cell in close proximity to the producer cell.
Endocrine activity by traveling through circulation and acting on target cells in distant parts of the bod.


Cytokines as a key component of cancer-related inflammation

Inflammatory conditions in some tissues increase the risk of cancer. Cytokines and chemokines are components of an intensive dialog promoting angiogenesis, metastasis, subversion of adaptive immunity and changing response to hormones and to chemotherapeutic agents. Cytokines involved in cancer-related inflammation represent a target for innovative diagnostic and therapeutic strategies, and a future challenge for scientists and clinicians.(figure1)


B Cell Lymphoma

Blood cancers affect blood cell production. Lymphoma or cancer of the cells of the lymphatic system most often affects B lymphocyte development and production.

B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL) makes up 80% of all non-Hodgkin cases. This cancer type is further sub-categorized into:

  • Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): usually affects elderly populations. Fast growing. High cure rate.
  • Follicular Lymphoma: usually affects elderly populations. Slow growing.
  • Mantle Cell Lymphoma (MCL): usually affects elderly males. Fast growing and difficult to treat.
  • Marginal Zone Lymphoma: usually affects elderly populations. Slow growing.
  • Burkitt Lymphoma: usually affects male children. Fast growing. 50% cure rate.

B cell lymphoma treatment is usually limited to chemotherapy it is impossible to irradiate the entire body.

DLBCL responds well to a mix of cytotoxic, steroid, and monoclonal antibody medications referred to as R-CHOP – a cocktail of rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone.


Voir la vidéo: CYTOKINES: ILs, INFs, TNFs, CSFs and Chemokines FL-Immuno04 (Juillet 2022).


Commentaires:

  1. Duzahn

    Je pense qu'il a tort. Je propose d'en discuter. Écrivez-moi en MP.

  2. Mardel

    C'était intéressant de voir !!!

  3. Dennie

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